Ki-67이란 무엇인가

Ki-67은 1983년 Gerdes 등에 의해 처음 보고된 핵 단백질로, 세포주기 중 휴지기(G0)를 제외한 모든 단계(G1, S, G2, M기)에서 발현됩니다. 즉 세포가 쉬고 있지 않고 분열을 준비하거나 진행 중일 때 나타나는 단백질이라, 종양 조직에서 Ki-67을 염색해보면 "지금 이 순간 분열하고 있는 세포의 비율"을 대략적으로 알 수 있습니다.

실제 측정은 면역조직화학(IHC) 염색으로 이루어집니다. 조직 슬라이드에 Ki-67 항체를 반응시켜 양성 염색된 종양세포 핵의 비율을 병리의사가 현미경으로 세거나, 디지털 이미지 분석 소프트웨어로 계산합니다. 결과는 "Ki-67 15%", "Ki-67 30%"처럼 백분율로 보고서에 기재됩니다. 이 비율이 높을수록 종양의 증식 속도가 빠르다고 해석하는 것이 기본 원리입니다.

높음/낮음의 의미 — 예후와 치료 결정에서의 역할

Ki-67은 크게 두 가지 맥락에서 임상적으로 활용됩니다.

루미널 A와 루미널 B의 구분

호르몬수용체양성(ER+) 유방암 중에서도 루미널 A와 루미널 B를 나누는 데 Ki-67이 보조 지표로 쓰입니다. St. Gallen 국제 컨센서스는 2011년 보고서에서 14%를 구분 기준(cutoff)으로 제안한 바 있습니다. 다만 이후 2015년 보고서에서는 고정된 숫자 대신 "각 검사실의 중앙값"을 기준으로 삼도록 권고 방향이 바뀌었고, 2013년 컨센서스에서는 14%, 이후 일부 논의에서는 20~29% 범위까지 다양한 기준이 제시되는 등 단일한 국제 표준이 자리잡지 못한 상태입니다. 루미널 B(HER2음성)로 분류될수록 세포독성 항암화학요법을 고려할 근거가 조금 더 커지는 경향이 있습니다.

고위험군 선별 — CDK4/6억제제 사용 판단

호르몬양성·HER2음성 조기 유방암의 보조요법에 CDK4/6억제제(아베마시클립)를 추가할지 결정하는 monarchE 임상연구에서는, 림프절 전이가 1~3개이면서 종양 크기 5cm 이상이거나 조직학적 3등급이거나 중앙판독 Ki-67 20% 이상인 경우를 고위험군에 포함시켰습니다. 이 기준에 따라 미국 FDA도 처음에는 "Ki-67 20% 이상"을 아베마시클립 병용 승인의 조건으로 명시했습니다. 그러나 2023년 3월, FDA는 이 Ki-67 요건을 승인 라벨에서 제외하고 림프절 전이 개수와 종양 등급·크기만으로 고위험군을 정의하도록 변경했습니다. 이는 Ki-67 단독으로 환자를 선별하는 데 한계가 있다는 인식이 규제 문서에까지 반영된 사례로 볼 수 있습니다.

측정의 한계 — cutoff 논쟁과 검사실 간 편차

Ki-67의 임상적 가치를 둘러싼 가장 큰 논쟁은 "몇 퍼센트부터 높다고 볼 것인가"와 "검사실마다 숫자가 다르게 나오는 문제"입니다.

표준화되지 않은 cutoff

연구마다 사용한 cutoff 값 자체가 10%, 14%, 16%, 20%, 25%, 30% 등으로 제각각입니다. 국제적으로 활동하는 유방암 전문가 패널조차 특정 cutoff에 합의하지 못했다는 보고가 있으며, 한 패널 투표에서는 "적정 cutoff를 알 수 없다"는 응답이 약 3분의 1을 차지했고 "20%가 적절하다"는 응답은 13%에 그쳤습니다. 이런 배경에서 일부 전문가들은 Ki-67을 세밀한 구간 구분에 쓰기보다, "5% 미만"과 "30% 초과"처럼 넓은 범위에서만 예후 참고용으로 쓰자고 제안하기도 합니다.

검사실 간·판독자 간 편차

유럽 30개 병리검사실이 동일한 조직마이크로어레이(TMA)를 각자의 일상적 프로토콜로 염색해 비교한 연구에서는, 검사실 간 Ki-67 염색 결과에 상당한 편차가 있다는 것이 확인되었습니다. 연구진은 이 편차가 치료 방침 자체를 다르게 만들 수 있다고 지적했고, 외부정도관리(QA) 프로그램에 참여한 경력이 있다고 해서 재현성이 특별히 개선되지는 않았다고 보고했습니다. 판독자 간 일치도 역시 Ki-67이 10~20% 구간(임상적으로 가장 판단이 중요한 경계 구간)에 있을 때 특히 낮아, 카파 계수가 약 0.6 수준에 그쳤다는 보고도 있습니다. 이 때문에 "임상 결정에 균일한 Ki-67 cutoff를 사용하는 것은 권장되지 않는다"는 결론을 낸 연구도 있습니다.

현재 가이드라인의 입장

이런 배경에서 NCCN 가이드라인은 현재 Ki-67을 일상 진료에서 정례적으로 평가하도록 권고하지 않으며, 대신 해부학적 위험도(병기·등급 등)와 필요 시 다유전자 검사(gene expression signature)를 조합해 항암화학요법 여부를 결정하도록 안내하고 있습니다. 다만 이는 "Ki-67이 무의미하다"는 뜻이 아니라, 단독 결정 지표로 삼기에는 표준화가 충분하지 않다는 현실을 반영한 것으로 이해하는 것이 정확합니다. 실제 임상 현장에서는 신보조요법(수술 전 항암치료) 대상자 선별 등에 여전히 참고 지표로 활용되고 있습니다.

다른 지표와 함께 해석해야 하는 이유

Ki-67은 병리보고서에 함께 나오는 여러 정보 중 하나입니다. 조직학적 등급(핵 이형성·분열수를 종합한 지표), 호르몬수용체(ER/PR) 및 HER2 상태, 림프절 전이 여부, 종양 크기와 함께 봐야 전체 그림이 완성됩니다. 특히 조직학적 등급은 Ki-67과 상당 부분 겹치는 정보를 담고 있어, 루미널형 종양에서는 등급이 Ki-67의 대안적 참고지표로 쓰이기도 합니다.

보조요법 필요성을 정밀하게 판단해야 하는 상황에서는 Oncotype DX Recurrence Score, MammaPrint 같은 다유전자 검사가 Ki-67보다 예측력이 높은 것으로 평가되어 실제 결정에 더 자주 활용됩니다. 한 연구에서는 Ki-67과 21유전자 재발점수(Oncotype DX)를 함께 분석해, 두 지표가 서로 다른 정보를 보완적으로 제공한다고 보고하기도 했습니다. 검사 결과지의 개별 숫자가 실제로 어떤 임상적 의미를 갖는지는 검사 결과의 임상적 의미 글에서 더 폭넓게 다룹니다.