HER2 음성 고위험 유방암: 이중 면역관문억제제와 선행 화학요법 병용의 효과
JAMA oncology · 2026
Cemiplimab and Fianlimab With Neoadjuvant Chemotherapy in Early-Stage High-Risk ERBB2-Negative Breast Cancer: The I-SPY2 Randomized Clinical Trial.
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① 시미플리맙(anti-PD-1)과 피안리맙(anti-LAG-3) 병용은 HER2 음성 고위험 유방암의 선행 화학요법에 추가될 때 병리학적 완전 관해(pCR)율을 유의미하게 높였습니다.
② 이 치료법은 삼중음성유방암 및 호르몬 수용체 양성/HER2 음성 유방암 모두에서 pCR 증가 효과를 보였습니다.
③ 특히 ImPrint 면역 서명이 양성인 환자에게서 이중 면역관문억제제의 효과가 더욱 두드러졌습니다.
④ 치료 후 부신 기능 부전, 특히 뇌하수체염과 같은 부작용이 발생할 수 있어 면밀한 모니터링이 필요합니다.
⑤ 이번 연구 결과는 HER2 음성 고위험 유방암 환자를 위한 새로운 치료 전략 개발의 가능성을 제시하며, 향후 확증 임상시험이 요구됩니다.
유방암에서 면역관문억제제는 어떻게 작용하나요?
면역관문억제제(immune checkpoint inhibitors)는 우리 몸의 면역 체계가 암세포를 더 효과적으로 인식하고 공격하도록 돕는 치료제입니다. 암세포는 면역 세포의 공격을 피하기 위해 PD-1(Programmed cell death protein 1)이나 LAG-3(Lymphocyte Activation Gene 3)와 같은 '면역 관문' 단백질을 이용합니다. 이러한 단백질은 면역 세포의 활성을 억제하여 암세포가 면역 감시를 회피하도록 만듭니다. 면역관문억제제는 이러한 단백질의 작용을 차단하여, 면역 세포가 암세포에 대한 억제를 풀고 다시 활발하게 공격할 수 있도록 돕습니다. 단일 면역관문억제제는 이미 일부 고위험 유방암 환자에게 효과를 보였지만, 더 높은 치료 반응을 얻기 위해 두 가지 면역관문억제제를 동시에 사용하는 '이중 면역관문억제(dual checkpoint blockade)' 전략이 최근 주목받고 있습니다. 이는 면역 회피 경로를 여러 측면에서 차단하여 치료 효과를 극대화하려는 시도입니다.
특히 유방암 중에서도 삼중음성유방암(triple-negative breast cancer, TNBC)과 같이 공격적이고 치료가 어려운 유형에서 면역관문억제제의 역할이 중요하게 다루어지고 있습니다. 이 유형의 유방암은 다른 표적 치료 옵션이 제한적인 경우가 많아 면역 치료가 새로운 희망이 될 수 있습니다. 또한 호르몬 수용체(HR) 양성/HER2 음성 유방암 중에서도 재발 위험이 높은 환자들에게는 추가적인 치료 전략이 절실합니다. 이번 연구는 이러한 미충족 수요를 해결하기 위해 PD-1과 LAG-3 경로를 동시에 억제하는 이중 면역관문억제제를 선행 화학요법(neoadjuvant chemotherapy, 수술 전 항암화학요법)과 병용했을 때의 효과를 평가했습니다.
새로운 이중 면역관문억제제 병용 요법은 어떤 치료법인가요?
이번 I-SPY2 임상시험에서 평가된 치료법은 표준 선행 화학요법에 시미플리맙(cemiplimab)과 피안리맙(fianlimab)을 병용하는 방식입니다. 시미플리맙은 PD-1 단백질의 활성을 억제하는 항PD-1 항체이며, 피안리맙은 LAG-3 단백질의 활성을 억제하는 항LAG-3 항체입니다. 두 약물은 서로 다른 경로를 통해 면역 회피를 차단하여, 면역 세포가 암세포를 공격하는 능력을 상호 보완적으로 강화할 것으로 기대됩니다. 환자들은 12주간의 파클리탁셀(paclitaxel) 주사 후 독소루비신(doxorubicin)과 사이클로포스파마이드(cyclophosphamide)를 투여받고 수술을 받았습니다. 이와 동시에, 실험군 환자들은 파클리탁셀 투여 기간 동안 3주마다 시미플리맙과 피안리맙을 총 4회 투여받았습니다.
I-SPY2 연구는 적응적 무작위 배정(adaptive randomization) 방식의 플랫폼 임상시험으로, 여러 실험적 치료법을 동시에 평가하고 유망한 치료법에 더 많은 환자를 배정하여 효율성을 높이는 특징이 있습니다. 이번 연구는 특히 초기 단계의 ERBB2(HER2) 음성 고위험 유방암 환자를 대상으로 진행되었으며, 이는 유방암 유형에 따라 면역 치료의 반응이 다를 수 있다는 점을 고려한 것입니다. 고위험 기준은 호르몬 수용체(HR)와 HER2 상태, 그리고 MammaPrint(아젠디아사) 유전자 발현 프로파일을 통해 MP1(고위험) 또는 MP2(초고위험)로 분류되었습니다. 이러한 세분화된 접근은 개별 환자에게 최적화된 치료 전략을 찾는 데 중요한 정보를 제공합니다.
치료 결과, 병리학적 완전 관해율은 얼마나 증가했나요?
이번 연구 결과, 시미플리맙과 피안리맙 병용 요법(PCF)은 모든 HER2 음성 유방암 아형에서 병리학적 완전 관해(pCR, pathologic complete response, 수술 시 유방과 림프절에서 침윤성 암세포가 완전히 사라진 상태)율을 크게 높였습니다. 전체 HER2 음성 유방암 환자군에서 PCF 치료군의 pCR은 44% (95% CI, 34%-53%)로, 대조군의 21% (95% CI, 17%-25%)와 비교하여 두 배 이상 높은 수치를 보였습니다. 이는 치료가 유효하다는 강력한 증거로 해석됩니다.
세부적으로는 삼중음성유방암(triple-negative breast cancer) 환자군에서 53% (95% CI, 39%-67%)의 pCR을 달성하여 대조군 29% (95% CI, 22%-36%)보다 훨씬 높은 효과를 보였습니다. 또한 호르몬 수용체 양성(HR-positive) 및 HER2 음성 유방암 환자군에서도 36% (95% CI, 23%-49%)의 pCR을 달성하여 대조군 14% (95% CI, 9%-19%)보다 우수한 결과를 나타냈습니다. 이러한 결과는 이중 면역관문억제제 병용 요법이 광범위한 HER2 음성 유방암 아형에서 표준 치료의 효과를 보완하고 개선할 수 있음을 시사합니다. 특히 pCR 달성은 장기적인 무병 생존 및 전체 생존율 향상과 연관되어 중요한 치료 목표로 간주됩니다.
세 무리 모두에서 PCF 추가군의 병리학적 완전 관해(pCR)가 더 높았다 — 막대 위 가는 선은 95% 신뢰구간
I-SPY2 · HER2 음성 고위험 조기 유방암 · 선행 화학요법만 받은 대조군과, 여기에 시미플리맙 + 피안리맙을 더한 군(PCF)의 pCR 비율.
HER2 음성 전체
삼중음성
HR 양성 / HER2 음성
pCR 은 생존율이 아닙니다. 수술할 때 유방과 림프절에서 침윤암이 사라진 비율이며, 본문은 이것이 장기 생존과 «연관된다»고 적었을 뿐 이 시험에서 생존이 늘었다는 결과는 싣지 않았습니다. 또 무리마다 가는 선이 길다 — 특히 삼중음성 53%의 구간은 39~67%입니다. I-SPY2 는 유망한 치료에 환자를 더 배정하는 적응적 플랫폼 시험이라, 본문도 확증 임상시험이 필요하다고 적었습니다.
출처: 본문의 «병리학적 완전 관해율은 얼마나 증가했나요» 항목 (I-SPY2, JAMA Oncology, 2026)
어떤 환자에게 이 치료법이 더 효과적이었나요?
연구 결과, 시미플리맙과 피안리맙 병용 요법은 특히 'ImPrint 면역 서명(immune signature)'이 양성인 환자들에게서 매우 효과적인 것으로 나타났습니다. ImPrint 면역 서명은 환자의 종양 미세 환경 내 면역 세포의 활성 상태를 나타내는 지표로, 면역 치료에 대한 반응을 예측하는 데 활용될 수 있습니다. 즉, 종양 내 면역 활성이 높은 환자일수록 이중 면역관문억제제 치료에 더 잘 반응한다는 것을 의미합니다. 이러한 바이오마커(biomarker, 질병의 존재나 진행, 또는 치료에 대한 반응을 나타내는 생체 지표)의 발견은 향후 치료 효과를 극대화하고 불필요한 치료를 피할 수 있도록 환자를 선별하는 데 중요한 기준이 될 수 있습니다. 개인 맞춤형 치료 시대에 접어들면서, 특정 바이오마커에 기반하여 치료법을 선택하는 것은 환자의 치료 결과를 향상시키는 데 필수적인 접근 방식입니다.
따라서 모든 HER2 음성 유방암 환자에게 이 치료법이 일률적으로 적용되기보다는, ImPrint 면역 서명과 같은 예측 바이오마커를 통해 치료 반응 가능성이 높은 환자를 미리 식별하는 것이 중요합니다. 이 접근 방식은 치료의 효율성을 높이고, 잠재적인 부작용 위험을 줄이며, 환자 개개인에게 가장 적합한 치료 전략을 제공하는 데 기여할 수 있습니다. 앞으로 이러한 면역 서명을 임상적으로 활용하기 위한 추가적인 연구와 검증이 필요합니다.
치료 일정 위에 부작용을 올려 보면 — 대부분 면역치료를 마친 뒤에 나타났다
실험군이 받은 치료 순서. 가로 길이는 파클리탁셀 12주 구간만 실제 비율이고, 그 뒤는 순서만 나타낸다.
파클리탁셀
시미플리맙 + 피안리맙 · 3주마다 4회
독소루비신 + 사이클로포스파마이드 (기간은 본문에 없음)
수술
면역 관련 부작용
부신 기능 부전 · 뇌하수체염은 대부분 이 구간 — 면역치료를 마친 뒤에 나타났다
면역치료가 끝났다고 감시가 끝나는 것이 아닙니다. 뇌하수체는 여러 호르몬을 조절하는 곳이라, 이곳의 염증은 다양한 내분비 문제로 이어질 수 있습니다. 본문은 치료 중뿐 아니라 치료 후에도 면밀히 지켜보고, 위의 증상이 나타나면 바로 의료진에게 알리라고 당부합니다. 효과(앞 그림)와 이 위험은 한 저울에 같이 올려야 하는 값입니다.
출처: 본문의 «새로운 이중 면역관문억제제 병용 요법» · «주의해야 할 부작용» 항목 (I-SPY2, JAMA Oncology, 2026)
치료 시 주의해야 할 부작용은 무엇인가요?
시미플리맙과 피안리맙 병용 요법은 효과가 뛰어났지만, 부작용 또한 관찰되었습니다. 전체 참가자 중 16명(21%)에게서 부신 기능 부전(adrenal insufficiency, 부신 기능 저하로 호르몬 생산에 문제가 생기는 상태)이 발생했으며, 이 중 11%는 3등급 또는 4등급의 심각한 뇌하수체염(hypophysitis, 뇌하수체에 염증이 생기는 질환)을 포함했습니다. 이러한 부작용은 대부분 면역 치료가 완료된 후에 나타났습니다. 면역관문억제제는 면역 체계를 활성화시키기 때문에, 때로는 면역 세포가 정상 조직을 공격하여 자가면역 반응과 유사한 부작용을 일으킬 수 있습니다. 특히 뇌하수체는 호르몬 조절의 중추 역할을 하므로, 뇌하수체염은 다양한 내분비계 문제로 이어질 수 있습니다.
따라서 이 치료법을 받는 환자들은 치료 중뿐만 아니라 치료 후에도 부신 기능 부전 및 뇌하수체염과 같은 면역 관련 이상 반응(immune-related adverse events, irAEs)에 대한 면밀한 모니터링이 필수적입니다. 의료진은 이러한 부작용의 징후를 조기에 파악하고 적절하게 관리하기 위한 프로토콜을 마련해야 합니다. 환자 또한 관련 증상(극심한 피로, 체중 감소, 저혈압, 오심 등)이 나타날 경우 즉시 의료진에게 알리는 것이 중요합니다. 새로운 치료법의 도입은 항상 효과와 부작용 사이의 균형을 고려해야 하며, 환자의 안전을 최우선으로 두는 것이 중요합니다. 이번 연구는 이러한 새로운 병용 요법의 잠재력과 함께 관리해야 할 위험 요소를 명확히 제시했습니다.
참고 자료
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- Julia Paik. Nivolumab Plus Relatlimab: First Approval. Drugs, 2022. 10.1007/s40265-022-01723-1.
※ 위 목록은 원 논문이 실제로 인용한 참고문헌입니다. 관찰연구는 인과로 단정하지 않습니다.