ER 양성 유방암, 왜 새로운 치료 전략이 필요할까요?

에스트로겐 수용체 양성(ER+, oestrogen receptor positive) 유방암은 전체 유방암의 약 75%를 차지하는 가장 흔한 유형입니다. 이 유방암의 표준 치료법 중 하나인 내분비 요법(endocrine therapy, 호르몬 요법)은 지난 수십 년간 치료 성과를 크게 향상시켰지만, 여전히 최대 30%의 고위험 환자에게서 재발이 발생합니다. 더 큰 문제는 내분비 요법이 부작용으로 인해 환자들의 복용 순응도가 낮다는 점입니다. 일부 연구에 따르면 권고되는 치료 기간을 채우기 전에 최대 50%의 환자들이 내분비 요법을 중단하며, 이는 치료 결과 악화로 이어질 수 있습니다.

이러한 현실 속에서 ER 양성 유방암 환자들의 치료 성과를 개선하고, 기존 치료제의 내약성(tolerability)과 복용 지속성(adherence)을 높이기 위한 새로운 치료 전략 개발의 필요성이 절실합니다. 과거에는 프로게스테론(progesterone)이 ER 양성 유방암에서 종양 억제제 역할을 한다는 전임상(preclinical) 증거들이 제시된 바 있습니다. 특히 합성 프로게스틴(progestins) 제제들은 진행성 유방암 치료에 사용되기도 했으며, 일부 연구에서는 타목시펜(tamoxifen)보다 더 나은 반응률을 보였습니다. 이러한 배경에서 천연 프로게스테론과 동일한 미분화 프로게스테론(MP, micronised progesterone)을 내분비 요법에 추가하는 것이 ER 양성 유방암 치료에 어떤 영향을 미칠지 탐색하는 연구가 중요하게 부각되었습니다.

WinPro 연구는 어떻게 디자인되고 진행되었나요?

WinPro 연구는 에스트로겐 수용체 양성(ER+), 프로게스테론 수용체 양성(PR+), HER2 음성(HER2-)의 초기 단계 유방암을 가진 폐경 후 여성들을 대상으로 진행된 무작위 배정, 다기관, 2상 '수술 전 단기 내분비 요법 평가(window-of-opportunity)' 임상시험입니다. '수술 전 단기 내분비 요법 평가' 연구는 수술 전 짧은 기간 동안 새로운 약물의 효과를 평가하여 장기적인 치료 결과의 대리 지표가 될 수 있는 Ki67(종양 세포 증식 지표) 변화를 신속하게 확인하는 데 유용합니다.

이 연구는 2018년 2월부터 2024년 6월까지 호주 내 7개 기관에서 총 244명의 환자를 등록했습니다. 환자들은 수술 전 14일 동안 세 가지 치료군 중 하나로 무작위 배정되었습니다. 첫 번째 그룹은 레트로졸(letrozole) 단독 요법, 두 번째 그룹은 레트로졸과 미분화 프로게스테론(MP) 병용 요법, 세 번째 그룹은 타목시펜과 MP 병용 요법이었습니다. 연구의 주요 평가 지표는 두 레트로졸 그룹(레트로졸 단독 vs. 레트로졸+MP) 간의 Ki67 억제율(수술 전후 Ki67 수치의 백분율 감소)을 비교하는 것이었습니다. 총 189명의 환자가 프로토콜을 완료했으며, 각 그룹에 66명(레트로졸), 64명(레트로졸+MP), 59명(타목시펜+MP)이 포함되었습니다. 연구 시작 전 환자들의 평균 연령은 68세였고, 대다수의 종양이 ER 및 PR 수치가 높은 특성을 보였습니다.

미분화 프로게스테론 병용 요법의 종양 억제 효과는 어떠했나요?

WinPro 연구 결과에 따르면, 레트로졸 단독군과 레트로졸 및 미분화 프로게스테론(MP) 병용군 간의 Ki67 억제율(Ki67 suppression)에는 유의미한 차이가 없었습니다. 레트로졸 단독군의 Ki67 억제율 중앙값은 88.2%였고, 레트로졸+MP 병용군의 Ki67 억제율 중앙값은 89.2%로 나타나, 통계적으로 유의미한 개선이 관찰되지 않았습니다(p=0.39). 이는 미분화 프로게스테론을 레트로졸에 추가하는 것이 종양 세포 증식 억제에 추가적인 이점을 제공하지 못했다는 것을 의미합니다.

반면, 타목시펜과 MP를 병용한 그룹에서는 Ki67 억제율이 61.5%로 수치상 더 낮은 경향을 보였습니다. 이는 타목시펜과 MP의 병용이 종양 억제 효과를 감소시킬 가능성을 시사합니다. Ki67은 유방암 세포의 증식 속도를 나타내는 중요한 지표로, 그 수치가 낮을수록 종양의 성장 속도가 느리다는 것을 의미하며, 수술 전 내분비 요법에서 Ki67 억제는 장기적인 예후와 연관성이 높다고 알려져 있습니다. 따라서 이번 연구 결과는 레트로졸 치료를 받는 ER 양성 유방암 환자에게 미분화 프로게스테론 추가를 통한 Ki67 억제 효과를 기대하기는 어렵다는 결론을 내릴 수 있습니다.

내분비 수용체 발현에는 어떤 변화가 있었나요?

내분비 요법은 유방암 세포가 성장하는 데 필요한 호르몬의 작용을 차단하여 치료 효과를 나타냅니다. 이번 WinPro 연구에서는 치료 전후 에스트로겐 수용체(ER)와 프로게스테론 수용체(PR)의 발현 변화도 함께 분석했습니다. 모든 치료군에서 에스트로겐 수용체(ER)의 중간값은 치료 전후 모두 95%로 유의미한 변화가 관찰되지 않았습니다. 이는 단기적인 내분비 요법으로는 ER 발현 자체를 크게 변화시키기 어렵다는 것을 보여줍니다.

그러나 프로게스테론 수용체(PR)의 경우, 레트로졸 단독군과 레트로졸+MP 병용군 모두에서 PR 발현율이 기저치(중앙값 90%)에서 수술 후 20%로 유의미하게 감소했습니다(두 그룹 모두 p<0.001). 이러한 PR 발현의 감소는 레트로졸 기반의 내분비 요법이 PR 자체에도 영향을 미쳐 발현을 저하시킬 수 있음을 시사합니다. 반면 타목시펜+MP 병용군에서는 PR 발현의 유의미한 변화가 나타나지 않았습니다(p=0.5). 이러한 차이는 각 내분비 약물이 수용체에 작용하는 기전의 차이에서 비롯될 수 있으며, 치료 효과와 부작용 프로필에 영향을 미칠 수 있는 중요한 관찰 결과입니다.

치료 관련 부작용과 내약성은 어떠했나요?

유방암 치료에서 효과만큼 중요한 것이 바로 환자의 삶의 질에 영향을 미치는 부작용 관리입니다. WinPro 연구에서는 치료 관련 부작용도 면밀히 평가했습니다. 전체 코호트에서 1% 이상의 발생률을 보인 부작용은 안면홍조(hot flushes)와 피로(fatigue) 두 가지뿐이었으며, 3등급 이상의 심각한 부작용은 전체 환자의 1.3%로 드물게 나타났습니다.

흥미로운 점은 안면홍조 발생 빈도에서 차이가 나타났다는 것입니다. 레트로졸+MP 병용군에서 안면홍조 발생률은 13.3%로, 레트로졸 단독군(22.4%)이나 타목시펜+MP 병용군(20.5%)보다 낮은 경향을 보였습니다. 이는 미분화 프로게스테론이 레트로졸의 흔한 부작용 중 하나인 안면홍조를 완화하는 데 잠재적인 이점이 있을 수 있음을 시사합니다. 그러나 피로감은 타목시펜+MP 병용군(35.6%)에서 레트로졸 단독군(17.1%) 또는 레트로졸+MP 병용군(22.7%)보다 더 빈번하게 나타났습니다. 또한, 어지럼증(dizziness)은 미분화 프로게스테론이 포함된 두 그룹에서 더 흔하게 보고되었습니다. 이러한 부작용 프로필은 향후 미분화 프로게스테론의 활용을 고려할 때 신중하게 평가되어야 할 부분입니다. 특히 안면홍조 감소 효과에 대해서는 더 큰 규모의 연구를 통해 확증될 필요가 있습니다.

WinPro 연구 결과가 유방암 환자들에게 주는 시사점은 무엇일까요?

WinPro 연구는 에스트로겐 수용체 양성 유방암 환자에서 미분화 프로게스테론(MP)을 내분비 요법에 추가하는 것이 Ki67 억제율을 유의미하게 높이지 못한다는 중요한 정보를 제공합니다. 이는 레트로졸과 MP를 병용하는 것이 종양 증식 억제 측면에서 추가적인 이점을 가져오지 않을 수 있음을 시사합니다. 특히 타목시펜과 MP의 병용에서는 Ki67 억제율이 오히려 낮은 경향을 보여, 특정 조합에서 주의가 필요할 수 있습니다.

그러나 이 연구는 미분화 프로게스테론이 내분비 요법의 흔한 부작용인 안면홍조를 완화하는 데 잠재적인 역할을 할 수 있다는 흥미로운 가능성을 제시합니다. 레트로졸+MP 병용군에서 안면홍조 발생률이 더 낮게 관찰되었기 때문입니다. 이는 내분비 요법의 순응도를 높이는 데 도움이 될 수 있는 중요한 단서입니다. 하지만 MP 병용 시 어지럼증 발생률이 높아지는 등 다른 부작용도 함께 고려해야 합니다.

결론적으로, 현재로서는 미분화 프로게스테론을 ER 양성 유방암의 내분비 요법에 추가하는 것이 종양 증식 억제에 직접적인 이점을 준다고 보기는 어렵습니다. 하지만 부작용 관리 측면에서의 잠재적 역할에 대해서는 추가적인 연구가 필요합니다. 유방암 치료는 개인의 상황과 종양의 특성에 따라 달라지므로, 새로운 치료법이나 약물 병용에 대해서는 반드시 담당 의료진과 충분히 상의하여 결정해야 합니다. 이 연구는 ER 양성 유방암 치료 전략을 지속적으로 탐색하는 과정에서 중요한 근거 자료 중 하나로 자리매김할 것입니다.