산발성·가족성·유전성 — 세 가지 범주와 대략적 비율

유방암은 흔히 세 범주로 나뉩니다. 산발성(sporadic)은 특별한 가족력이나 유전적 소인 없이 발생하는 경우로 전체의 대다수를 차지합니다. 가족성(familial)은 가족 중 유방암 환자가 있어 위험이 높아진 경우지만, 특정 원인 유전자가 확인되지는 않은 상태를 말합니다. 유전성(hereditary)은 BRCA1/2 등 병원성 유전자 변이가 실제로 확인된 경우로, 세 범주 중 가장 좁은 개념입니다.

여러 동료심사 문헌을 종합하면, 전체 유방암 중 유전성으로 분류되는 비율은 대략 5~10% 수준으로 일관되게 보고됩니다. 즉 유방암을 진단받은 사람 100명 중 유전자 변이가 원인으로 확인되는 경우는 10명 이하이고, 나머지 90% 이상은 산발성이거나 특정 원인 유전자가 밝혀지지 않은 가족성 범주에 속합니다.

BRCA1/2와 기타 유전자의 기여도

유전성 유방암의 원인 유전자 중 가장 널리 알려진 것은 BRCA1과 BRCA2입니다. 문헌에 따라 다소 차이는 있지만, 전체 유방암의 약 5%가 BRCA1/2 변이에 직접 기인한다는 보고가 있고, 유전성 위험 전체 중에서는 BRCA1/2가 차지하는 비중이 약 20% 내외라는 분석도 있습니다. 나머지 유전성 위험은 PALB2, TP53(리-프라우메니 증후군), PTEN(카우덴 증후군), STK11(포이츠-예거스 증후군), CDH1, ATM, CHEK2 등 여러 유전자가 나누어 설명합니다.

BRCA 변이 자체의 인구집단 내 빈도도 참고할 만합니다. 일반 인구에서 BRCA1/2 병원성 변이 보유율은 대략 400명 중 1명 수준으로 보고되며, 아슈케나지 유대인 인구에서는 이보다 훨씬 높은 40명 중 1명 수준으로 알려져 있습니다. 변이를 보유한 경우의 평생 유방암 발생 위험은 서구 코호트 기준으로 BRCA1 약 72%, BRCA2 약 69% 수준으로 보고됩니다.

고침투도 유전자와 중등도침투도 유전자

유전성 유방암 관련 유전자는 흔히 위험을 얼마나 크게 높이는지에 따라 나뉩니다. BRCA1, BRCA2, TP53, STK11, CDH1은 고침투도(high-penetrance) 유전자로 분류되며, 변이 보유 시 평생 위험이 크게(수십 % 단위로) 상승합니다. 반면 ATM, CHEK2, PALB2, RAD51C, RAD51D, BARD1 등은 중등도침투도(moderate-penetrance) 유전자로 분류되며, 위험 상승 폭은 고침투도 유전자보다 작지만 여전히 일반 인구보다는 뚜렷하게 높은 위험을 부여합니다. BRCA1은 DNA 손상을 복구하는 상동재조합(homologous recombination) 과정에, BRCA2는 RAD51 단백질을 통한 복구 과정에 관여하는데, 이 기능이 변이로 손상되면 세포가 DNA 손상을 정확히 고치지 못해 암 발생 위험이 누적되는 것으로 설명됩니다.

가족력의 위험 정량화 — 1도 친척 수에 따른 상대위험

가족력이 위험을 얼마나 높이는지를 가장 큰 규모로 정량화한 자료는 2001년 Lancet에 발표된 Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer의 재분석 연구입니다. 52개 역학연구, 유방암 환자 58,209명과 대조군 101,986명의 개인 데이터를 통합 분석했습니다.

이 연구는 또한 가족력으로 인한 위험 증가가 젊은 나이일수록, 그리고 발병한 친척의 나이가 어릴수록 더 크다는 패턴도 함께 보고했습니다. 즉 같은 "1도 친척 1명 발병"이라도 그 친척이 폐경 전 이른 나이에 발병했다면 위험은 평균보다 더 높게 작용하는 경향이 있습니다.

2도 친척과 복합 가족력

1도 친척(부모·자매·자녀)뿐 아니라 2도 친척(조모·이모·고모 등)의 가족력도 위험에 함께 반영됩니다. 스웨덴 가족-암 데이터베이스를 이용한 대규모 코호트 연구에서는 1도·2도 친척 가족력이 모두 위험 상승과 관련이 있음을 확인했으며, 1도 친척 중 2명 이상이 유방암을 앓은 경우 상대위험이 최소 2.8배까지 상승하고, 이 관계는 유전 요인들이 서로 더해지는(additive) 양상과 부합한다고 보고했습니다. 즉 가족력을 평가할 때는 몇 촌인지뿐 아니라 몇 명이 발병했는지, 몇 세에 발병했는지를 함께 고려하는 것이 중요합니다.

유전자 검사 대상 기준과 한국의 통계

미국 NCCN(National Comprehensive Cancer Network)은 유전 상담·검사가 필요한 대상을 정기적으로 개정된 기준으로 제시합니다. 최근 개정판(2024~2025년 버전)에서는 발병 연령 기준을 완화하고(과거 45세 이하 → 50세 이하 등), 췌장암·전이성/고등급 전립선암 가족력이 있는 경우도 포함하는 등 대상 범위를 점차 넓혀 왔습니다. 공통적으로 반영되는 원칙은 이른 발병 나이, 다발성·양측성 유방암, 삼중음성 유방암, 남성 유방암, 난소암 동반, 다수의 근친 발병력 등이 있을 때 유전자 검사를 권고한다는 것입니다.

한국유방암학회가 주도한 한국인 유전성 유방암 연구(Korean Hereditary Breast Cancer Study, KOHBRA)는 2007~2013년 전국 36개 병원에서 유전성 유방암 고위험군 환자와 가족 3,060명을 대상으로 진행되었습니다. 이 코호트 중 유방암 환자 2,526명을 분석한 결과 16.5%(418명)에서 BRCA1/2 변이가 확인되었고, 가족력이 없는 고위험군 환자 1,242명 중에서도 약 9.3%(115명)에서 변이가 발견되었습니다. 40세 이전 발병 환자 중에서는 7.6%에서 변이가 확인되었습니다.

자주 묻는 질문