유방암 바이오마커 병리 판독에서 인공지능(AI) 보조 시스템이 가져오는 변화
Cancers · 2026
AI-Assisted Scoring Improves Interobserver Agreement in Breast Cancer Biomarker Evaluation.
PMID 42794969
원문 논문 바로가기 →
① 유방암 진단과 치료 방향을 결정하는 ER, PR, HER2, Ki67 등 면역조직화학 바이오마커 평가는 치료 성패를 좌우합니다.
② 기존 시각적 판독 방식은 주관적 편차나 모호한 발현 양상으로 인해 관찰자 간 일치도가 떨어지는 한계가 있었습니다.
③ 최신 연구에 따르면 AI 기반 병리 보조 시스템을 활용했을 때 전문의와 초보자 모두에게서 관찰자 간 일치도가 향상되었습니다.
④ 특히 경험이 부족한 의료진에게 AI가 정량적 수치와 시각적 가이드를 제공하여 진단 표준화에 기여하는 것으로 나타났습니다.
유방암 바이오마커 평가와 판독 오차가 가지는 임상적 의미는 무엇인가요?
유방암의 진단과 예후 예측, 그리고 최적의 치료 전략을 수립하기 위해서는 면역조직화학(IHC, Immunohistochemistry, 항원-항체 반응을 이용해 조직 내 특정 단백질의 존재와 위치를 확인하는 검사) 바이오마커의 정확하고 재현 가능한 평가가 절대적으로 필수적입니다. 이 과정에서 다뤄지는 대표적인 지표로는 에스트로겐 수용체(ER, Estrogen Receptor, 여성호르몬이 세포 성장을 자극하는 신호를 전달하는 수용체), 프로게스테론 수용체(PR, Progesterone Receptor, 여성호르몬 수용체의 일종으로 내분비요법 반응성을 예측하는 지표), 인간 표피생장인자 수용체 2(HER2, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2, 암세포의 성장을 촉진하는 단백질 수용체), 그리고 세포 증식 마커인 Ki67(세포 분열이 일어나는 비율을 나타내는 표지자)이 포함됩니다. 이러한 바이오마커들은 환자 개개인에게 내분비요법(호르몬 수용체 양성 유방암에서 호르몬의 작용을 차단하는 치료), 항HER2 표적치료(HER2 양성 유방암을 정밀 타격하는 치료), 그리고 항암화학요법 등을 적용할지 여부를 결정하는 직접적인 기준이 됩니다. 따라서 미국임상종양학회 및 미국병리학회(ASCO/CAP) 등 공신력 있는 기관의 가이드라인에 따라 철저하게 평가되어야 합니다. 그러나 이러한 임상적 중요성에도 불구하고, 유방암 면역조직화학 바이오마커의 해석은 경계선에 있거나(borderline), 이질적인(heterogeneous) 발현 양상을 보이거나, 발현율이 낮은 경우 관찰자 간 또는 관찰자 내부의 변동성에 취약하다는 한계를 지니고 있습니다. 특히 숙련도가 낮거나 병리 조직 평가 경험이 제한적인 의료진의 경우 해석의 차이가 더 두드러질 수 있으며, 이는 환자 치료 방향 결정에 혼선을 야기할 수 있는 요인으로 지적되어 왔습니다. 환자와 보호자 입장에서는 이러한 판독 오차를 줄이고 객관성을 높일 수 있는 기술적 보완책의 필요성을 절감하게 되는 대목입니다.
인공지능(AI) 기반 병리 보조 시스템은 어떻게 작동하며 어떤 역할을 하나요?
디지털 병리 워크플로우가 점차 확산됨에 따라, 이러한 판독의 일치도를 높이고 진단 과정을 지원하기 위한 컴퓨터 기반 이미지 분석 도구와 인공지능 시스템이 활발하게 도입되고 있습니다. 최근 주목받는 인공지능 기반 병리 시스템은 자동 또는 반자동 방식을 통해 유방암 바이오마커를 정량적으로 평가할 수 있도록 설계되었습니다. 예를 들어 본 연구에서 활용된 HALO Breast IHC AI(Indica Labs 제품)와 같은 딥러닝 기반 이미지 분석 도구는 침윤성 종양(invasive tumor, 정상 조직을 뚫고 주변으로 퍼져나간 암세포) 영역을 정확하게 식별하고, 비종양성 조직이나 인공물(artefact, 조직 처리 과정에서 생긴 기술적 오류)을 배제하는 다수의 분류 모델을 통합하고 있습니다. 이를 통해 ER, PR, HER2, Ki67 등의 염색 강도와 양성 세포 비율을 세포 단위에서 정밀하게 정량화할 수 있습니다. 기존의 육안 중심 수동 판독 방식은 사람이 직접 현미경이나 모니터를 보며 수치를 추정해야 했기 때문에 피로도나 주관적 판단에 영향을 받기 쉬웠습니다. 반면 인공지능 보조 시스템은 객관적인 수치와 시각적 오버레이(visual overlay, 판독 대상 영역을 색상이나 선으로 시각화하여 보여주는 기능), 세포 단위의 주석 정보를 제공함으로써 관찰자가 보다 표준화된 기준으로 판단을 내릴 수 있도록 돕습니다. 다만 이러한 시스템은 진단을 완전히 대체하는 것이 아니라, 최종 판독 책임은 여전히 의료진이 지는 상태에서 객관적인 보조 지표를 제공하는 역할로 활용됩니다.
초보자와 전문 병리학자를 비교한 전향적 연구 설계는 어떻게 진행되었나요?
인공지능 보조 도구가 실제 판독 과정과 의사결정에 미치는 영향을 면밀히 파악하기 위해, 최근 연구진은 전향적 관찰 연구(prospective observer study) 디자인을 도입하여 철저한 비교 검증을 수행했습니다. 이번 연구에는 판독 경험이 없는 의대생 3명(초보 관찰자, novice)과 공인된 유방 병리전문의 2명이 참여하여 동일한 유방암 환자 케이스 슬라이드를 독립적으로 평가했습니다. 연구에 사용된 샘플은 이전 진단 기록이 있는 50명의 침윤성 유방암 환자로부터 확보된 250개의 디지털 슬라이드(HE 염색 및 면역조직화학 염색 포함)로 구성되었습니다. 실험은 두 단계의 평가 라운드로 나누어 진행되었습니다. 첫 번째 라운드(Visual Dx)에서는 모든 관찰자가 인공지능의 도움 없이 디지털 병리 플랫폼을 통해 오직 시각적 평가만을 수행했습니다. 이후 기억 편향(recall bias, 이전 기억이 판독에 영향을 미치는 현상)을 최소화하기 위해 4주의 세척 기간(washout interval)을 거친 뒤, 두 번째 라운드(AI-Assisted Dx)에서 동일한 슬라이드를 HALO Breast IHC AI 시스템의 보조를 받아 재평가했습니다. 평가 전 의대생들은 ASCO/CAP 가이드라인과 WHO 종양 분류 기준에 대한 구조화된 입문 교육을 수료하였으며, 모든 참가자는 AI 소프트웨어 사용법에 대한 전문 교육을 이수했습니다. 이처럼 초보자와 숙련된 전문의가 동일한 데이터셋을 AI 보조 유무에 따라 각각 평가하도록 설계함으로써, 경험 수준에 따른 인공지능의 차별적 영향을 객관적으로 분석할 수 있었습니다.
같은 슬라이드를 두 번 읽었다 — 처음엔 눈으로만, 4주 뒤엔 AI 보조를 받아
스위스 베른대학교 병리연구소에 보관된 침윤성 유방암 50건을 차례대로 골랐습니다. 바이오마커 결과나 판독 난도를 보고 고르지 않았습니다.
양성 · 음성을 가르는 기준선
순서가 늘 같았습니다. 눈 판독이 항상 먼저였기 때문에, 2회차에 좋아진 몫이 AI 덕인지 같은 슬라이드를 두 번째 본 익숙함 덕인지 이 설계로는 완전히 가를 수 없다고 연구진이 밝혔습니다. 한 기관에서 판독자 5명으로 한 연구입니다.
출처: 본문의 «초보자와 전문 병리학자를 비교한 전향적 연구 설계» 항목(의대생 3명 · 전문의 2명 · 50명 · 250개 · 4주). 증례 선정 방식, 스캔 배율, 기준선, 판독 건수, 한계는 원 논문 전문(Cancers, 2026 · PMID 42794969 · CC BY 4.0)에서 옮겼습니다.
인공지능 보조 도입 이후 관찰자 간 일치도와 판독 일치율에는 어떤 변화가 있었나요?
연구 결과, 인공지능 보조 시스템을 활용하여 판독을 진행했을 때 평가 대상이었던 모든 바이오마커(ER, PR, HER2, Ki67)에서 관찰자 간 일치도(interobserver agreement, 여러 판독자가 같은 슬라이드를 평가했을 때 결과가 서로 일치하는 정도)와 점수 일치율이 전반적으로 향상된 것으로 나타났습니다. 특히 초보 관찰자 그룹과 전문 병리학자 모두에게서 상관계수(ICC, Intraclass Correlation Coefficient), 플리스 카파(Fleiss’ kappa, 다수의 관찰자 간 범주형 일치도를 측정하는 통계 지표) 통계량, 그리고 백분율 일치도 수치가 인공지능 도입 이전의 시각적 평가 라운드에 비해 증가하는 경향을 보였습니다. 이러한 일치도 향상 효과는 임상적 경험이 상대적으로 부족한 초보 관찰자 그룹에서 더욱 두드러지게 관찰되었습니다. 숙련도가 낮은 연구 참여자들이 AI가 제공하는 정량적 출력값과 시각적 가이드를 참고하면서 판독 편차가 줄어들었고, 결과적으로 전문 병리학자들의 평가 결과와도 더 높은 수준의 일치를 기록했습니다. 구체적으로 ER과 PR의 경우 AI 보조 하에서 관찰자 간 완전한 합치 비율이 매우 높게 나타났으며, HER2 역시 높은 수준의 일치도를 보였습니다. 이는 인공지능 기반 디지털 병리 도구가 서로 다른 숙련도를 가진 의료진 사이의 진단 격차를 좁히고 표준화된 진단 환경을 조성하는 데 실질적인 도움을 줄 수 있음을 시사합니다.
AI 보조를 받자 판독자끼리 맞는 정도가 네 지표 모두 올랐다 — 의대생의 PR 은 0.17 에서 0.81 로
아래 값은 플리스 카파(Fleiss’ kappa)입니다. 여러 판독자가 같은 판정(양성 · 음성 등)을 낸 정도에서 우연히 맞을 몫을 뺀 값으로, 0 이면 우연 수준이고 1 이면 모두 같은 판정입니다.
ER · 1% 기준
PR · 1% 기준
Ki67 · 15% 기준
HER2 · 0·1+ / 2+ / 3+
2회차에 AI · 전문의 · 의대생이 모두 같은 판정을 낸 증례 비율
판독자끼리 맞았다고 그 판정이 정답이라는 뜻은 아닙니다. 비교 기준인 임상 기록은 다시 검토하지 않은 원래 판독이고, HER2 2+ 증례는 FISH 검사로 확인하지 않았습니다. 판독자가 AI 수치에 끌려간 몫도 배제할 수 없다고 연구진이 밝혔으며, 경험이 적은 판독자일수록 더 그렇습니다. 판독 시간은 재지 않았습니다.
출처: 본문의 «Ki67 지표 판독의 특수성» 항목(완전 일치 ER · PR 92% · HER2 80% · Ki67 46% · 15%). 판독자 묶음별 플리스 카파, 평균 상승폭, 어긋난 26건, 한계는 원 논문 전문(Cancers, 2026 · PMID 42794969 · CC BY 4.0)에서 옮겼습니다.
Ki67 지표 판독의 특수성과 향후 진료 현장 적용에 있어 남은 과제는 무엇인가요?
다양한 바이오마커 중에서도 세포 분열 지표인 Ki67은 유방암 진료 현장에서 여전히 판독 난도가 높은 항목으로 꼽힙니다. 이번 연구 결과에서도 AI 판정이 기존 임상 판독 기록과 어긋난 26건 가운데 가장 많이 몰린 곳은 바로 15%의 임계값(threshold, 판정을 나누는 기준선) 근처에서 측정된 Ki67 평가였습니다. Ki67은 양성 염색된 침윤성 종양 세포 핵의 비율을 백분율로 계산하는데, 염색의 미세한 차이나 종양의 이질성 때문에 판독자마다 수치 산정에 차이가 발생하기 쉽습니다. 실제로 이번 연구에서 AI 보조 하에 완전한 합치를 이룬 비율은 ER과 PR이 92%, HER2가 80%였던 반면, Ki67은 46% 수준으로 상대적으로 낮았습니다. 이는 Ki67 평가가 지닌 고유의 복잡성을 방증하며, AI 시스템이 강력한 보조 도구로 기능함에도 불구하고 임상적 최종 판단 과정에서 세심한 주의가 여전히 필요함을 보여줍니다. 또한 2회차에서 AI 판정이 전문의와 의대생의 합의와 모두 어긋난 증례는 없었으나, 연구진은 한 기관에서 판독자 5명으로 진행한 연구라는 한계를 들며 향후 실제 임상 현장에 안착하기 위해서는 여러 기관에서 더 많은 판독자와 독립된 외부 검증 자료로 확인하는 연구가 뒷받침되어야 한다고 언급합니다. 환자와 보호자 입장에서는 이러한 최신 디지털 병리 기술의 도입이 향후 더욱 정확하고 일관된 진단 결과로 이어져 맞춤형 치료 전략 수립에 든든한 초석이 될 것으로 기대해 볼 수 있습니다.
참고 자료
- M. Dowsett 외. Assessment of Ki67 in Breast Cancer: Recommendations from the International Ki67 in Breast Cancer Working Group. JNCI Journal of the National Cancer Institute, 2011. 10.1093/jnci/djr393 · PMID 21960707.
- M. Elizabeth H. Hammond 외. American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists Guideline Recommendations for Immunohistochemical Testing of Estrogen and Progesterone Receptors in Breast Cancer. Journal of Clinical Oncology, 2010. 10.1200/JCO.2009.25.6529 · PMID 20404251.
- Antonio C. Wolff 외. Recommendations for Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Testing in Breast Cancer: American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists Clinical Practice Guideline Update. Journal of Clinical Oncology, 2013. 10.1200/JCO.2013.50.9984.
- Yul Ri Chung 외. Interobserver Variability of Ki-67 Measurement in Breast Cancer. Journal of Pathology and Translational Medicine, 2016. 10.4132/jptm.2015.12.24 · PMID 26875758.
- Carlos Casterá 외. HER2 immunohistochemistry inter-observer reproducibility in 205 cases of invasive breast carcinoma additionally tested by ISH. Annals of Diagnostic Pathology, 2020. 10.1016/j.anndiagpath.2019.151451.
- Gunilla Chebil 외. Estrogen and Progesterone Receptor Assay in Paraffin-Embedded Breast Cancer. Acta Oncologica, 2003. 10.1080/02841860300672.
- Sara Jonmarker Jaraj 외. Intra- and interobserver reproducibility of interpretation of immunohistochemical stains of prostate cancer. Virchows Archiv, 2009. 10.1007/s00428-009-0833-8.
- Di Ai 외. Subspecialized breast pathologists have suboptimal interobserver agreement in Ki-67 evaluation using 20% as the cutoff. Breast Cancer Research and Treatment, 2023. 10.1007/s10549-023-07197-3.
※ 위 목록은 원 논문이 실제로 인용한 참고문헌입니다. 관찰연구는 인과로 단정하지 않습니다.