유방암 치료의 새로운 난제: ADC 치료 후속 ADC(ADC-after-ADC) 전략과 교차 저항성 분석
Frontiers in oncology · 2026
The "ADC-after-ADC" paradigm: navigating cross-resistance and sequencing in breast cancer therapy.
PMID 42807846
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① 항체-약물 접합체(ADC) 치료 이후 다음 ADC를 투여하는 후속 치료 전략의 중요성과 임상적 과제
② 교차 저항성과 단순 질병 진행을 구별해야 하는 학술적 배경 및 한계
③ 표적 발현 변화와 세포 내 약물 방출 기전의 복잡성이 미치는 영향
④ 동일한 상위 페이로드 계열(TOP1 억제제 등) 사용 시 고려해야 할 약리학적 특성
항체-약물 접합체(ADC) 치료 후 다시 ADC를 쓸 때 직면하는 고민은 무엇인가요?
항체-약물 접합체(Antibody-Drug Conjugate, 항원에 특이적으로 결합하는 항체와 강력한 세포 독성 약물인 페이로드를 링커로 연결한 치료제)는 최근 유방암 치료 분야에서 매우 중요한 역할을 담당하고 있습니다. 트라스투주맙 데룩스테칸(Trastuzumab deruxtecan, T-DXd)이나 사시투주맙 고비테칸(Sacituzumab govitecan, SG), 다토포타맙 데룩스테칸(Datopotamab deruxtecan, Dato-DXd) 같은 혁신적인 약물들이 전이성 유방암의 치료 성적을 크게 향상시켰습니다. 이러한 약물들이 전이암 초기 단계부터 적극적으로 사용되면서, 하나의 ADC 치료가 끝난 이후에 두 번째 ADC를 투여하는 이른바 후속 치료 상황이 임상 현장에서 빈번하게 발생하고 있습니다. 그러나 개별 약물에 대한 각각의 허가 승인이 곧 최적의 투여 순서를 증명해 주지는 않습니다. 의료진과 환자들은 이전 치료 실패 이후 다음 ADC를 어떤 순서로 선택해야 할지 명확한 가이드라인이 부족한 상황에서 여러 임상적 판단을 내려야 하는 과제를 안고 있습니다.
이전 ADC 치료 후속으로 다른 ADC를 쓸 때 교차 저항성(Cross-resistance)이란 정확히 무엇을 뜻하나요?
임상에서 흔히 언급되는 교차 저항성은 첫 번째 ADC(ADC1)에 의해 선택된 저항성 기전 때문에 두 번째 ADC(ADC2)에 대한 감수성이 줄어드는 현상을 협의로 지칭합니다. 단순히 두 번째 치료제 투여 후 무진행 생존 기간(Progression-Free Survival, PFS, 질병이 진행되지 않고 생존하는 기간)이나 반응 지속 시간이 짧아졌다고 해서 이를 곧바로 교차 저항성으로 단정할 수는 없습니다. 시간이 흐르며 암세포 자체가 추가로 진화했을 수 있고, 그동안 거친 중간 치료 과정, 환자의 전신 체력 및 장기 예비능 변화 등 여러 요인이 복합적으로 작용하기 때문입니다. 따라서 한 환자에서 두 번째 ADC가 효과를 보이지 않았다고 해서 모든 환자에게 생물학적 교차 저항성이 일어났다고 일반화하기는 어렵습니다. 연구자들은 이러한 현상을 정확히 파악하기 위해 전향적 연구와 환자 유래 분석 자료를 바탕으로 신중하게 접근하고 있습니다.
현재까지 발표된 후속 ADC(ADC-after-ADC) 임상 및 후향적 연구 결과는 어떻게 나타나고 있나요?
현재까지 발표된 동료 심사(Peer-reviewed) 문헌과 후향적 코호트 연구들에 따르면, 이전 ADC 투여 경력이 있는 환자군에서도 후속 ADC가 여전히 임상적 활성도를 유지할 수 있음이 확인되고 있습니다. 예를 들어 DESTINY-Breast02 연구에서는 트라스투주맙 엠탄신(Trastuzumab emtansine, T-DM1) 치료 이후 T-DXd를 투여했을 때 유의미한 생존 기간 연장 효과가 관찰되어, 이전 ADC 치료 실패 환자에게도 T-DXd가 대안이 될 수 있음을 보여주었습니다. 그러나 이러한 데이터는 무작위로 순서를 바꾼 결과를 직접 비교한 것이 아니며, 후향적 분석에서는 환자마다 서로 다른 치료 이력과 호르몬 수용체 아형 등이 결과에 큰 영향을 미칠 수 있습니다. 다수의 실제 임상 데이터 분석 결과는 중증 전 치료를 거친 환자군에서 두 번째 ADC의 반응 기간이 다소 짧아질 수 있음을 시사하지만, 여전히 일부 환자에게는 유의미한 치료 반응이 나타나므로 일률적인 순서를 단정하기는 어렵습니다.
종양 세포의 표적 발현 변화와 세포 내 이동(Trafficking) 이상은 저항성에 어떤 영향을 주나요?
암세포 표면에 존재하는 단백질 목표물은 고정되어 있지 않으며 치료 과정에서 역동적으로 변합니다. 전향적 중개 연구인 DAISY 연구 등의 분석에 따르면, T-DXd 치료에 저항성을 보인 종양 중 상당수에서 표적 단백질인 HER2(Human Epidermal growth factor Receptor 2, 사람 표피성장인자 수용체 2형)의 발현이 감소하는 경향이 관찰되었습니다. 하지만 그렇다고 해서 모든 저항성 종양에서 표적 단백질이 완전히 소실되는 것은 아니며, 세포 내로 약물이 전달되는 과정이나 리소솔(Lysosome, 세포 내 소기관의 일종으로 단백질 분해와 물질 대사를 담당)을 통한 약물 방출 기전의 이상 등 복합적인 요인이 관여합니다. 세포 내 엔도사이토시스(Endocytosis, 세포가 외부 물질을 안으로 끌어들이는 현상)나 링커 절단 효소의 변화 역시 약물 감수성에 영향을 줄 수 있으나, 이러한 세포 내 변화가 모든 종류의 ADC 약물에 공통으로 작용하는 보편적인 규칙인지에 대해서는 추가적인 연구가 필요합니다.
동일한 상위 페이로드 계열(예: TOP1 억제제)을 공유할 때 주의해야 할 점은 무엇인가요?
현재 사용되는 여러 ADC 약물들은 세포 독성 페이로드로 토포이소머라제 I(Topoisomerase I, TOP1, DNA 복제와 전사에 관여하는 효소) 억제제를 공유하는 경우가 많습니다. 예를 들어 T-DXd와 SG, Dato-DXd는 모두 TOP1 억제제 계열의 페이로드를 활용합니다. 약물에 부착된 항체나 링커 화학 구조가 다르더라도, 최종적으로 세포 내부에서 작용하는 독성 물질의 계열이 겹칠 경우 이론적으로 약물 간 저항성이 공유될 가능성이 제기됩니다. 다만 각각의 약물마다 약동학적 특성, 세포막 투과성, 막 펌프 단백질에 대한 감수성 등에 차이가 있기 때문에, 하나의 TOP1 억제제 기반 ADC에 내성이 생겼다고 해서 다른 TOP1 억제제 기반 ADC의 효과가 완전히 소실된다고 단정할 수는 없습니다. 이 부분은 현재 활발히 연구되는 영역으로, 향후 바이오마커 기반의 정밀한 치료 순서 결정을 위한 중요한 근거가 될 것입니다.
전향적 임상 결과가 나오기 전까지 환자와 보호자가 치료 순서를 정할 때 고려해야 할 원칙은 무엇인가요?
현재로서는 다양한 ADC 간의 최적의 투여 순서를 확정 짓는 대규모 전향적 무작위 대조 임상시험 결과가 부족합니다. 따라서 임상 현장에서는 환자의 암 세포 아형, 이전 치료에 대한 반응 기간, 중추신경계(Central Nervous System, 뇌와 척수를 포함하는 중추신경계) 전이 여부, 약물 독성 프로파일, 그리고 환자의 전반적인 건강 상태와 치료 목표를 종합적으로 고려하여 개별화된 결정을 내려야 합니다. 주치의와 상담할 때는 단순히 새로운 약물의 이름에만 의존하기보다는, 이전 치료에서 약물이 어떤 방식으로 작용했고 질병 진행 양상이 어떠했지를 차분히 검토하는 것이 중요합니다. 확실한 근거가 쌓일 때까지는 무리한 교차 투여보다 환자의 삶의 질과 장기 예비능을 보호하는 방향으로 신중한 치료 계획을 세우는 것이 권고됩니다.
참고 자료
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- Sara A Hurvitz 외. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer: updated results from DESTINY-Breast03, a randomised, open-label, phase 3 trial. The Lancet, 2023. 10.1016/S0140-6736(22)02420-5.
※ 위 목록은 원 논문이 실제로 인용한 참고문헌입니다. 관찰연구는 인과로 단정하지 않습니다.