이중항체 ADC 신약 '이자브렌(iza-bren)'은 기존 치료제와 어떻게 다른가요?

항체-약물 접합체(ADC, Antibody-Drug Conjugate)는 암세포 표면의 특정 표적 단백질을 찾아가는 항체에 강력한 항암 화학 약물을 링커로 결합하여, 정상 세포의 손상은 줄이고 암세포만 선택적으로 사멸하도록 설계된 유도미사일 같은 치료제입니다. 최근 유방암 치료 영역에서 큰 성과를 거두고 있는 엔허투나 트로델비 등이 대표적인 단일 표적 ADC에 해당합니다. 하지만 암세포는 시간이 흐르면서 단일 표적 단백질의 발현을 낮추거나 신호 전달 경로를 우회하는 방식으로 내성을 획득하는 한계를 보입니다.

이번 연구에서 다뤄진 이자브렌(iza-bren, 개발명 BL-B01D1)은 이러한 한계를 극복하기 위해 개발된 세계 최초(First-in-class)의 EGFR-HER3 이중항체 ADC입니다. 암세포의 성장과 생존에 핵심적인 역할을 하는 두 가지 수용체인 EGFR(상피세포 성장인자 수용체)과 HER3(인간 상피세포 성장인자 수용체 3)를 동시에 표적합니다. 두 가지 표적을 한 번에 차단함으로써 암세포가 한쪽 경로를 차단당했을 때 다른 쪽 경로로 도망치는 것을 막고, 약물 전달의 효율을 극대화하여 기존 단일 표적 치료제에 반응하지 않거나 내성이 생긴 암세포를 더욱 효과적으로 사멸시킬 수 있도록 고안되었습니다.

이번 임상시험은 어떤 유방암 환자들을 대상으로 진행되었나요?

이번 임상 1b상 연구는 국소 진행성 또는 전이성 유방암을 진단받고, 이미 기존의 표준 치료를 여러 차례 받아 더 이상 쓸 수 있는 약물이 마땅치 않은 다기관의 환자 162명을 대상으로 수행되었습니다. 구체적으로 전체 참가 환자의 69.8%가 이미 3차 이상의 이전 전신 항암 화학요법을 거친 상태로, 매우 무겁고 까다로운 치료 이력을 가진 다제내성 환자들이었습니다. 연구팀은 환자들을 유방암의 생물학적 특성에 따라 세 가지 주요 아형(Subtype) 그룹으로 나누어 이자브렌의 효과와 안전성을 관찰하였습니다.

첫 번째 그룹은 HER2 양성 환자군(41명), 두 번째 그룹은 호르몬 수용체 양성이면서 HER2 음성인 HR+/HER2- 환자군(75명), 그리고 치료 옵션이 가장 제한적인 삼중음성 유방암(TNBC, 에스트로겐·프로게스테론·HER2 수용체가 모두 없는 유형) 환자군(46명)이었습니다. 환자들은 21일을 한 주기로 하여, 1일 차와 8일 차에 이자브렌 2.5 mg/kg을 정맥 주사로 투여받았습니다. 이처럼 세 가지 주요 유방암 아형 전반에 걸쳐 넓은 스펙트럼의 환자를 등록하여 약물의 범용적인 효능을 탐색하고자 한 것이 이번 연구의 특징입니다.

세 가지 유방암 아형별로 나타난 구체적인 치료 효과는 어떠한가요?

이자브렌은 여러 차례의 치료로 내성이 생긴 전이성 암 환자들을 대상으로 매우 고무적인 항암 활성을 나타냈습니다. 암세포가 일정 크기 이상 줄어든 비율을 뜻하는 객관적 반응률(ORR, Objective Response Rate)을 살펴보면, HER2 양성 그룹에서 46.3%로 가장 높게 나타났으며, 호르몬 양성(HR+/HER2-) 그룹에서 37.3%, 그리고 예후가 불량한 삼중음성 유방암(TNBC) 그룹에서도 34.8%라는 유의미한 반응률을 기록하였습니다. 이는 기존의 표준 단일 화학요법들이 이 단계의 환자들에게서 보여주는 반응률에 비해 상당히 긍정적인 수치입니다.

질병이 더 이상 악화되지 않고 안정적으로 유지되거나 호전된 기간을 의미하는 무진행 생존기간(PFS, Progression-Free Survival)의 중앙값 또한 주목할 만합니다. 분석 결과 HER2 양성 환자군은 5.8개월, 호르몬 양성(HR+/HER2-) 환자군은 7.0개월, 삼중음성 유방암 환자군은 5.8개월로 나타났습니다. 여러 단계의 치료를 거치며 표준 치료제에 반응을 멈춘 말기 전이성 유방암 환자들에게 이자브렌이 수개월 동안 질병의 진행을 제어하고 생명을 연장할 수 있는 실질적인 기회를 제공할 수 있음을 입증한 결과입니다.

치료 과정에서 나타난 부작용과 안전성 결과는 어떠한가요?

새로운 항암 신약의 도입 과정에서 치료 효과만큼이나 중요한 것이 바로 환자가 감당해야 하는 부작용의 수준입니다. 이번 임상에 참여한 거의 대부분의 환자(99.4%)에게서 약물 투여 후 이상반응(TRAE, Treatment-Related Adverse Event)이 관찰되었으며, 이 중 3등급 이상의 중증 부작용을 경험한 환자의 비율도 77.8%로 높게 나타났습니다. 중증 부작용의 대부분은 골수 기능이 억제되면서 발생하는 혈액학적 독성이었습니다. 구체적으로 감염 위험을 높이는 호중구 감소증(neutropenia, 백혈구의 일종인 호중구가 비정상적으로 감소하는 상태)이 55.6%로 가장 빈번했고, 피로감과 빈혈(anemia, 적혈구 수치 감소)이 42.0%에서 발생하였습니다.

기존 유방암 치료 라인업에서 이 신약이 갖는 의의는 무엇인가요?

현재 유방암 치료 시장은 표적 치료제와 항체 약물의 발달로 환자의 생존 기간이 과거에 비해 크게 늘어났습니다. 그러나 여전히 전이성 유방암은 완치가 어려우며, 환자들은 결국 사용하던 약제에 내성이 생겨 다른 약으로 교체해야 하는 상황에 직면합니다. 특히 삼중음성 유방암이나 HR+/HER2- 유방암 환자가 기존의 표적치료제 및 standard chemotherapy(표준 화학요법)에 저항성을 보일 경우 선택할 수 있는 후속 약물의 선택지는 매우 좁아집니다. 이자브렌의 이번 1b상 결과는 이러한 치료적 공백을 메울 수 있는 강력한 후보물질의 등장을 의미합니다.

단일 항체 표적 방식이 아닌 두 개의 수용체(EGFR, HER3)를 동시에 차단하는 이중항체 설계 덕분에, 한 가지 수용체 발현이 낮아지더라도 다른 경로를 통해 약물을 전달할 수 있어 암세포의 약물 저항성 메커니즘을 효과적으로 우회할 수 있습니다. 이는 기존 ADC 치료 후 재발하거나 치료에 실패한 환자들에게 새로운 차원의 치료 기회를 제공할 수 있는 학술적, 임상적 근거를 제시한 것으로 평가받고 있습니다.

앞으로의 과제와 환자·보호자가 눈여겨봐야 할 점은 무엇인가요?

이번 연구는 이자브렌의 임상 1b상 단계로, 약물의 가능성을 최초로 탐색하고 적정 용량에서의 대략적인 효과와 부작용 유형을 확인한 기초 단계에 해당합니다. 약물이 최종 승인을 받아 일반 환자들에게 널리 쓰이기 위해서는 더 많은 수의 환자를 대상으로 기존의 표준 치료제와 직접 효과를 비교하는 대규모 임상 3상 시험을 거쳐야 합니다. 특히 앞서 언급된 높은 비율의 중증 혈액학적 독성(호중구 감소증 및 빈혈)을 어떻게 안전하게 조절하고 예방할 것인지에 대한 임상적 프로토콜이 정교하게 다듬어져야 합니다.

환자와 보호자 입장에서는 당장 내일부터 처방받을 수 있는 약물은 아니지만, 유방암 치료 분야에서 이중항체 기술을 결합한 차세대 ADC 약물 개발이 매우 빠르게 진행되고 있다는 점에 주목할 필요가 있습니다. 여러 차례 치료 실패를 경험하더라도 포기하지 않고 임상시험 참여 기회를 모색하거나, 새롭게 승인되는 혁신 신약 소식에 귀를 기울인다면 치료 여정에서 예기치 못한 새로운 돌파구를 찾을 수 있을 것입니다.